Des chercheurs lancent un effort pour fabriquer des œufs humains artificiels dans un tube à essai

Par Megan Molteni 28 juillet 2022

Dans une étude peu remarquée publiée plus tôt cette année, des scientifiques de l'Oregon Health & Science University ont rapporté la naissance de trois souriceaux qui avaient été créés avec une recette de reproduction jamais utilisée auparavant. À l'aide d'une technique de clonage courante, les chercheurs ont retiré le matériel génétique des œufs d'une femelle et les ont remplacés par l'ADN nucléaire des cellules de la peau d'une autre. Ensuite, avec un nouveau cocktail chimique, ils ont poussé les œufs à perdre la moitié de leurs nouveaux ensembles de chromosomes et les ont fécondés avec du sperme de souris.

Dans un grand pas vers la réalisation de la gamétogenèse in vitro – l'un des objectifs les plus ambitieux de la médecine de la reproduction – le groupe dirigé par le chercheur pionnier en fertilité Shoukrat Mitalipov a maintenant l'intention d'utiliser la même méthode pour fabriquer des embryons humains artificiels dans un tube à essai.

En cas de succès, la recherche recèle un énorme potentiel pour traiter l'infertilité, prévenir les maladies héréditaires et ouvrir la possibilité aux couples de même sexe d'avoir des enfants génétiquement apparentés.

"C'est l'un de ces projets à haut risque et à haute récompense", a déclaré Paula Amato, gynécologue-obstétricienne et spécialiste de l'infertilité à l'OHSU, qui collecte les ovules humains utilisés dans les expériences de Mitalipov. "Nous ne savons pas encore si cela fonctionnera, mais la baisse de la fertilité liée à l'âge reste un problème insoluble dans notre domaine, nous sommes donc éternellement reconnaissants à ces bailleurs de fonds privés qui répondent à un réel besoin ici."

Mitalipov dirige le Centre de thérapie cellulaire et génique embryonnaire à l'OHSU. Créé en 2013, le centre se concentre sur la combinaison des technologies de procréation assistée avec des techniques de correction génétique, dans le but de prévenir un jour les maladies héréditaires.

Les travaux du groupe sur la gamétogenèse in vitro (IVG) dans les cellules humaines sont rendus possibles grâce à un prix d'Open Philanthropy - une organisation subventionnaire principalement financée par le cofondateur de Facebook Dustin Moskovitz et sa femme Cari Tuna - qui fournira aux chercheurs 4 millions de dollars au cours des trois prochaines années. L'injection de fonds et l'implication d'un scientifique aussi réputé que Mitalipov rendent plus urgentes les questions éthiques et juridiques entourant la production massive d'ovules et de sperme, ont déclaré des experts à STAT.

Aux États-Unis, aucune loi fédérale n'interdit ce type de travail IVG. Cependant, le Congrès a interdit à toute recherche qui crée, détruit ou nuit sciemment à des embryons humains de recevoir un financement fédéral. Au niveau des États, les lois régissant la recherche sur les embryons humains varient considérablement, 11 États l'interdisant entièrement, cinq États l'autorisant expressément et de nombreuses zones grises entre les deux.

Pour qu'IVG passe du laboratoire de recherche à une clinique de fertilité, il faudrait l'autorisation de la Food and Drug Administration. On ne sait toujours pas si c'est quelque chose que l'agence pourrait envisager – un avenant de facture de dépenses empêche actuellement la FDA de recevoir toute demande de poursuite d'essais cliniques impliquant le démarrage de grossesses avec des embryons qui ont été génétiquement manipulés. En 2019, le Congrès a envisagé de modifier l'interdiction, à la suite d'une poussée des scientifiques et des partisans de la thérapie de remplacement mitochondrial, également connue sous le nom de FIV à trois, mais l'a finalement renouvelée. La thérapie de remplacement mitochondrial est une procédure qui combine le matériel génétique d'un ovule et d'un sperme avec les mitochondries d'un donneur féminin.

Le transfert nucléaire de cellules somatiques pour IVG pourrait relever de la même disposition, si l'ADN somatique et l'ovule provenaient de personnes différentes. Mais s'ils venaient de la même personne, cela pourrait représenter une échappatoire.

Certains bioéthiciens craignent que la facilité d'accès à l'IVG puisse inaugurer une nouvelle ère d'eugénisme, des scénarios où les futurs parents pourraient créer un grand nombre d'embryons et utiliser des outils génétiques pour sélectionner le « meilleur ». IVG soulève également le spectre de la parentalité non consensuelle – quelque chose que la plupart des lois des États sont actuellement mal équipées pour gérer.

"Si cela devient cliniquement disponible, il y aura des questions légitimes - sur les cellules qui peuvent être utilisées et dans quelles conditions - qui nécessiteront des réponses réglementaires", a déclaré Hank Greely, directeur du Stanford Center for Law and Bioscience, dont le livre, "The End of Sex », examine l'avenir de la gamétogenèse in vitro. "Est-ce que cela arrivera? Nous ne savons pas. Mais Mitalipov s'est certainement révélé un scientifique audacieux et créatif, et de mon point de vue, faire en sorte que son groupe se joigne à l'effort pour aider les personnes qui veulent avoir des bébés génétiques mais ne le peuvent pas est une bonne chose. chose, à condition qu'ils puissent le faire de manière sûre et efficace."

Le laboratoire de Mitalipov est depuis longtemps un incubateur pour la science qui repousse les limites. En 2009, lui et ses collègues ont trouvé un moyen de remplacer l'ADN mitochondrial glitchy par des versions saines dans les ovules de singes - une avancée révolutionnaire qui a ouvert la voie à la thérapie de remplacement mitochondrial chez l'homme. En 2013, ils ont créé pour la première fois des lignées de cellules souches embryonnaires à partir d'embryons humains clonés. Quelques années plus tard, ils sont devenus la première équipe aux États-Unis à tenter de corriger une mutation génétique dans des embryons humains viables à l'aide de CRISPR.

Mais jusqu'à récemment, la gamétogenèse in vitro, ou IVG, ne figurait pas sur sa liste de choses à faire.

Les gamètes sont les cellules capables de donner naissance aux générations futures : spermatozoïdes et ovules. L'idée derrière IVG est de produire ces types de cellules dans des tubes à essai, plutôt qu'à l'intérieur du corps d'un animal en développement.

Ces dernières années, les scientifiques ont fait la une des journaux en produisant des gamètes artificiels à partir de cellules souches pluripotentes induites. Mais le groupe de Mitalipov prévoit de faire revivre une technologie beaucoup plus ancienne, qui a connu un certain succès dans IVG avant d'être abandonnée : le transfert nucléaire de cellules somatiques.

Le transfert nucléaire de cellules somatiques a été lancé par des chercheurs de l'Institut Roslin en Écosse. Après avoir réussi à utiliser la technique pour cloner le premier mammifère - un mouton nommé Dolly - les scientifiques ont réalisé qu'elle pourrait être utilisée pour générer des gamètes artificiels, s'ils pouvaient surmonter quelques obstacles supplémentaires.

Lors du clonage, l'œuf vidé reçoit un ensemble complet de chromosomes du donneur de cellules somatiques et est stimulé en laboratoire pour qu'il commence à se diviser. Toute progéniture qui en résultera sera génétiquement identique à cette cellule somatique.

La procédure de fabrication d'un ovocyte artificiel est techniquement similaire au clonage, mais générerait des individus uniques après fécondation avec du sperme. Cependant, pour que les embryons résultants aient le bon nombre de chromosomes, l'ADN du donneur doit être coupé en deux, un processus connu sous le nom d'haploïdisation. Les ovocytes sont équipés de la machinerie pour effectuer cet ajustement, si l'ADN somatique est introduit à la bonne phase de leur cycle cellulaire.

En 2000, quatre ans après la naissance de Dolly, des chercheurs espagnols ont généré les premiers ovocytes artificiels humains en utilisant cette méthode. Ils en ont fécondé trois et ont congelé les embryons obtenus au stade de deux cellules. Le plan était de transférer les embryons congelés dans l'utérus d'une femme qui n'avait pas pu concevoir et qui avait consenti à ce que son ADN somatique soit glissé dans des ovules de donneurs comme dernière tentative d'avoir des enfants génétiquement liés avec son mari.

Mais lorsque le même protocole a été testé sur des souris - où ses effets pourraient être examinés de plus près - les chromosomes ne se sont pas séparés comme prévu. Peu de temps après, le transfert nucléaire de cellules somatiques pour la reproduction humaine a été interdit dans de nombreux pays, dont l'Espagne.

Le domaine de l'IVG a évolué, porté par la découverte quelques années plus tard d'une méthode pour prendre n'importe quel type de cellule et ramener son horloge de développement à un état plus primitif. Avec les bons signaux chimiques, une équipe de scientifiques japonais a poussé ces cellules souches pluripotentes à produire des gamètes fonctionnels chez la souris ; premier spermatozoïde en 2011, puis ovules, cinq ans plus tard. Mais ils ont eu du mal à générer des résultats similaires chez l'homme.

En 2018, le groupe a réussi pour la première fois à fabriquer de toutes pièces des ovules humains immatures. Mais le processus n'était pas très efficace et impliquait d'incuber les cellules souches humaines dans des mini-ovaires qu'ils avaient créés en laboratoire à partir de cellules embryonnaires de souris - un processus gourmand en ressources qui n'était pas exactement adapté à la fabrication de masse.

Ainsi, lorsqu'un post-doctorant à l'OHSU nommé Eunju Kang a proposé de revisiter l'idée du transfert nucléaire de cellules somatiques pour IVG, Mitalipov était initialement sceptique. Mais les données de ses premières expériences sur la souris se sont révélées convaincantes. Mitalipov a apporté son soutien au projet et s'est associé à un groupe de Weill Cornell Medicine à New York, dont l'endocrinologue de la reproduction Gianpiero Palermo, qui avait réussi à générer des ovocytes humains artificiels à l'aide de la technologie de clonage en 2002. Ils ont publié les résultats de leurs expériences sur des souris. en biologie des communications dans la nature en janvier.

L'équipe de l'OHSU adapte maintenant ces méthodes pour voir si elles peuvent générer des ovules humains artificiels avec des chromosomes correctement séparés. En cas de succès, ils prévoient ensuite de fertiliser ces ovules avec du sperme et de faire croître les embryons résultants en laboratoire pendant cinq ou six jours pour voir s'ils se développent normalement.

Ils parient que cette méthode, bien qu'ancienne, s'avérera meilleure que les technologies de cellules souches pluripotentes induites actuellement avancées par des start-up de fabrication d'œufs artificiels comme Conception, Ivy Natal et Gameto.

Cette approche nécessite que les cellules soient cultivées pendant des mois plutôt que des jours, ce qui peut entraîner des erreurs de programmation épigénétique et une instabilité chromosomique. Mitalipov pense également que commencer avec des ovules naturels facilitera le dépouillage de l'ADN donneur de sa mémoire cellulaire et le ramènera à l'état primitif connu sous le nom de totipotence - une étape critique pour permettre à l'embryon de développer éventuellement tous les tissus spécialisés qui composent un corps humain.

Écrivain scientifique

Megan Molteni est rédactrice scientifique pour STAT, couvrant la médecine génomique, les neurosciences et les technologies de la reproduction.

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