Cette biotechnologie pourrait un jour fabriquer des œufs humains à partir de zéro. Mais d'abord, ils essaient de repenser la FIV

Par Megan Molteni 8 avril 2023

Christian Kramme a grandi dans une grande famille, le plus jeune de sept enfants élevés dans la vallée de Santa Clarita en Californie. Au moment où il a déménagé à travers le pays pour faire un doctorat dans le laboratoire de George Church à Harvard, ses frères et sœurs essayaient déjà de fonder leur propre famille. Et certains d'entre eux se débattaient. Ainsi, lorsque Church, le légendaire généticien et ingénieur cellulaire, a demandé à Kramme sur quoi il voulait travailler, il a décidé de frapper fort. il voulait faire des œufs. Oeufs humains. De zéro.

"Il n'y avait vraiment aucun précédent dans son laboratoire", a déclaré Kramme. "Quand je suis arrivé, pas une seule personne ne travaillait sur la reproduction."

Mais il y avait quelque chose comme un plan pour ce qu'il recherchait.

Il y a une dizaine d'années, les scientifiques d'une poignée de laboratoires de biologie du développement à travers le monde ont commencé à cataloguer la recette chimique complexe qu'un embryon utilise pour fabriquer des gamètes - des spermatozoïdes ou des ovules - avec l'idée que s'ils pouvaient le copier, ils pourraient amadouer n'importe quelle cellule le long du même chemin. Travaillant principalement sur les rongeurs, ces pionniers de la gamétogenèse dite in vitro, ou IVG, ont depuis transformé les cellules souches de souris en sperme et en ovules, y compris un récent succès en créant des ovules à partir des cellules souches d'une souris mâle.

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La clé de ces percées consiste d'abord à créer un amas de tissus reproducteurs pour envoyer à ces futurs gamètes les signaux coordonnés dont ils ont besoin pour devenir des spermatozoïdes ou des ovules. Kramme a passé la majeure partie de son doctorat à trouver comment créer la version humaine de cet ovaire dans un plat, soutenu par la biotech Gameto basée à New York. En février, Kramme et ses collègues ont révélé dans un article publié dans eLife comment ils avaient transmuté les cellules de la peau d'une femme de 66 ans en cellules de la granulosa capables de sécréter des hormones de reproduction et même de former des follicules ovariens.

Ces mini-ovaires, ou « ovaires », ne ressemblent pas encore suffisamment à la réalité pour produire le premier œuf humain cultivé en laboratoire au monde, une étape importante qui ouvrirait la porte à un éventail de nouvelles possibilités reproductives radicales. Mais Gameto a autorisé la technologie pour ce qu'il considère comme une application beaucoup plus à court terme (et légèrement moins de science-fiction) : augmenter les chances de succès pour les personnes qui recherchent une fécondation in vitro.

Dans une paire d'études pré-imprimées publiées en ligne fin mars, la société – qui a levé 40 millions de dollars auprès d'investisseurs privés, dont Anne Wojicki, PDG de 23andMe, et le cryptomilliardaire Brian Armstrong – a dévoilé un premier aperçu de la science derrière son premier produit. Les cellules de soutien à la reproduction prêtes à l'emploi, Fertilo, peuvent faire mûrir des œufs dans une boîte de Pétri plutôt qu'à l'intérieur d'un corps humain.

Dans la plupart des régions du monde, la FIV implique une série d'injections hormonales prises pour envoyer les ovaires en surcharge, faisant mûrir plusieurs ovules à la fois plutôt qu'un seul ovule généralement développé et libéré mensuellement. Les approches varient, avec des endroits comme le Japon, le Vietnam et la Thaïlande qui tendent vers un régime médicamenteux plus léger, tandis que l'industrie américaine de la procréation assistée tend à injecter aux patients autant d'hormones que leur corps peut en supporter, pour conduire la maturation d'autant d'ovules que physiquement possible. . La FIV est un jeu de nombres. Plus de tirs dans l'abdomen équivaut à plus de tirs au but.

Mais il y a des inconvénients à cette approche. Les hormones synthétiques sont coûteuses à fabriquer, ce qui fait grimper le coût à chaque injection supplémentaire. Ils peuvent également provoquer des effets secondaires désagréables, notamment une affection appelée syndrome d'hyperstimulation ovarienne, qui entraîne des symptômes tels que nausées, dépression et kystes ovariens chez un tiers des patientes FIV et, dans de rares cas, peut nécessiter une hospitalisation. Et les effets à long terme sur la santé d'expositions répétées à d'énormes quantités d'hormones n'ont pas été bien étudiés.

Ce sont des risques que les personnes déterminées à fonder une famille par FIV sont généralement prêtes à prendre. Plus d'hormones signifie généralement des œufs plus matures et de haute qualité. Mais de nombreux œufs sortent encore immatures, ne s'étant pas suffisamment développés pour survivre à la fécondation. Dans la plupart des cliniques, ces œufs sont jetés, une perte coûteuse alors que chaque œuf compte vraiment. Gameto parie qu'avec l'aide de ses ovaires, ils n'auront peut-être pas à le faire.

La maturation in vitro, ou IVM, n'est pas une idée nouvelle. Peu de temps après la naissance du premier bébé éprouvette, Louise Brown, en 1978, les endocrinologues de la reproduction ont commencé à jouer avec l'ajout de diverses hormones au milieu de culture pour pousser les œufs à se développer plus loin à l'extérieur du corps avant l'implantation. Le premier bébé IVM est né dans un hôpital de Séoul, en Corée, en 1991. Mais il semblait toujours qu'il manquait quelque chose au cocktail ; conduisant à des taux de grossesse plus faibles et à une incidence plus élevée de fausses couches. Pour ces raisons, sa pratique est restée à la fois limitée et controversée.

"La réalité est que tous les essais contrôlés randomisés réalisés jusqu'à présent ne montrent pas d'amélioration avec l'IVM par rapport à la FIV", a déclaré Ben Mol, qui dirige le groupe de recherche sur les soins de santé des femmes fondé sur des preuves à l'Université Monash de Melbourne, en Australie, et est pas impliqué avec Gameto.

Ce qui rend la technologie de Gameto différente, c'est qu'elle n'ajoute pas des hormones et des protéines, mais des cellules réelles au milieu de culture. L'idée est que ces organoïdes seront meilleurs pour fabriquer le cocktail chimique nécessaire à la maturation que les scientifiques de Gameto pour deviner la liste des ingrédients et l'ordre et la quantité exacts dans lesquels ils sont ajoutés.

Au début de l'année dernière, la société a commencé à travailler avec des cliniques en Espagne, au Pérou et aux États-Unis pour tester si les ovules immatures donnés par des patients FIV pouvaient être sauvés en les blottissant à côté de cellules granulosa dérivées de cellules souches. Le plus grand défi consistait à déterminer comment les deux pourraient cohabiter avec bonheur. Les œufs sont extrêmement sensibles à leur environnement - tout type de pic de dioxyde de carbone ou de léger changement de pH peut provoquer la séparation d'un œuf. Ils sont si sensibles que les embryologistes ne portent souvent pas de parfums ni de gants car ils émettent des composés volatils qui peuvent être toxiques pour un œuf.

"C'est comme une énorme éponge cellulaire", a déclaré Kramme, qui est maintenant vice-président de l'ingénierie cellulaire de Gameto. Pour limiter l'exposition, les œufs sont conservés dans de minuscules volumes de liquide, seulement 100 microlitres de milieu de culture recouverts d'une couche protectrice d'huile minérale pour empêcher quoi que ce soit d'entrer ou de sortir. Les scientifiques de Gameto devaient trouver un moyen de faire en sorte que leurs cellules de soutien ovariennes survivent également dans cette seule gouttelette de liquide. Le résultat est quelque chose qui ressemble moins à un mini-ovaire qu'à une mer de dizaines de milliers de ces cellules, prêtes à supporter un ovule une fois ajouté.

L'une des prépublications décrivait ces méthodes ainsi que les résultats. Après 24 à 28 heures ensemble dans un incubateur, la majorité des œufs immatures ressemblaient maintenant à des œufs matures ; à la fois visuellement et en termes de gènes qu'ils exprimaient et de protéines qu'ils produisaient.

C'était avec des œufs produits à partir de régimes standard à haute teneur en hormones. La société et ses collaborateurs universitaires à Harvard et à l'Université Duke ont également tenté de faire mûrir des ovules de personnes ayant reçu une quantité minimale de stimulation hormonale - parfois aussi peu qu'une ou aucune injection. Ceux-ci, ils les ont fécondés et les ont laissés se développer jusqu'au stade de blastocyste, ce qui leur a permis de tester les embryons résultants pour des anomalies chromosomiques. Plus de la moitié - 57% - des œufs récupérés sont arrivés jusque-là et semblaient normaux sur le plan chromosomique, contre 22% dans les méthodes de maturation in vitro existantes.

"Cela montre clairement la possibilité que dans la FIV, la réponse ne soit pas toujours plus de médicaments", a déclaré Kramme, co-auteur des deux études. "Peut-être qu'avec certaines de ces nouvelles techniques, nous pouvons vraiment réduire le fardeau du patient au lieu de simplement les utiliser comme un incubateur."

La deuxième étude était petite, avec seulement sept donneurs, et la recherche en est encore à ses débuts. Les deux études ont été soumises pour publication, mais n'ont pas encore été évaluées par des pairs.

Pour Mol, les résultats suggèrent des progrès dans un domaine qui n'a pas encore tenu la promesse faite il y a plus de trois décennies, lorsque les premiers chercheurs de l'IVM ont déclaré que la technologie pourrait un jour débarrasser tous les patients de FIV de l'obligation de prendre des traitements hormonaux. Mais Mol a averti que sans données cliniques, il est difficile de faire des prédictions sur son efficacité dans le monde réel. "D'après ces résultats de substitution, cela semble être une amélioration par rapport à la technologie IVM existante, mais il reste à voir si cela se traduira réellement par plus de naissances vivantes", a-t-il déclaré.

Mol a également souligné que la plupart des échecs de FIV se produisent lorsque les embryons ne survivent pas au passage du laboratoire à l'utérus. "Cet effort vise à créer plus ou de meilleurs embryons, mais ce n'est pas là notre plus gros problème", a-t-il déclaré.

Les données montrent que les taux de réussite de la FIV diminuent avec l'âge, la baisse la plus importante se produisant entre 36 et 40 ans. Dina Radenkovic, PDG de Gameto, a déclaré à STAT que cela se produit parce que les femmes "manquent d'ovules". "C'est en quelque sorte le premier problème, et c'est vraiment ce que nous résolvons", a-t-elle déclaré.

Gameto prévoit de vendre d'abord son produit de maturation des ovules aux cliniques de fertilité aux États-Unis et en Europe - une clientèle qu'il connaît déjà bien. Le co-fondateur et président de Gameto, Martin Varsavsky, a également fondé la plus grande chaîne de cliniques de fertilité en Amérique, représentant un quart des cycles de FIV effectués aux États-Unis chaque année. Gameto voit également des opportunités pour sa technologie plus en amont, en rendant la congélation des ovules - qui repose en grande partie sur la même procédure que la FIV pour produire et récupérer des ovules - plus attrayante pour les jeunes qui pourraient congeler leurs ovules sans des doses aussi élevées d'hormones.

La société a refusé de donner des détails sur les prix futurs, mais Radenkovic a suggéré que Fertilo pourrait réduire de quelques milliers de dollars le cycle moyen de FIV ou la procédure de congélation des ovules.

Avant que cela ne se produise, Gameto prévoit de mener une série d'études sur les naissances vivantes aux États-Unis, en Europe et au Japon.

Il est un peu flou de savoir si cela serait réellement nécessaire pour que l'entreprise commence à vendre des ovarioïdes produits en masse aux cliniques - la procréation assistée n'est en grande partie pas réglementée aux États-Unis. La Food and Drug Administration réglemente les hormones utilisées dans la FIV, mais pas la plupart des autres aspects de la processus. Ainsi, les fabricants n'ont pas besoin de démontrer les avantages cliniques avant d'entrer sur le marché. Des études ont montré que de nombreuses procédures complémentaires pour la FIV, telles que les tests génétiques préimplantatoires, la "colle d'embryons" et "l'éclosion assistée", ont peu ou pas de preuves scientifiques derrière leurs affirmations d'augmenter les chances d'avoir un enfant.

Selon la politique actuelle de la FDA, les milieux de culture dans lesquels les œufs sont conservés sont exemptés du processus d'approbation préalable à la commercialisation des médicaments. La définition de l'agence des milieux de culture permet d'ajouter des suppléments tels que des protéines et des antibiotiques, mais elle ne concerne pas spécifiquement les cellules vivantes, comme les organoïdes de Gameto. "Malheureusement, il n'y a pas trop de précédents", a déclaré Radenkovic. "Mais vous savez que nous voulons vraiment être une entreprise fondée sur des preuves, c'est pourquoi nous prévoyons de mener une étude sur le taux de naissances vivantes, puis d'aller sur le marché."

Cette histoire a été mise à jour avec l'orthographe correcte du prénom de Dina Radenkovic.

Écrivain scientifique

Megan Molteni est rédactrice scientifique pour STAT, couvrant la médecine génomique, les neurosciences et les technologies de la reproduction.

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